Etudes sur le Chromosome 15
Durant plus de 12 ans, les scientifiques avaient noté
que certaines personnes atteintes d’autisme avaient une anomalie chromosomique impliquant une
région spécifique du chromosome 15 (une région connue sous le terme 15q11-q13). Ces personnes
ont des copies supplémentaires (appelées duplications) de cette région du chromosome 15. Ces
résultats permettent de supposer que ces copies supplémentaires de cette région du chromosome
15 pourraient contribuer au développement de l’autisme.
Des chercheurs ont également observé plus fréquemment de petits segments d’ADN - des marqueurs
- sur le chromosome 15 chez les personnes atteintes d’autisme que chez les personnes non atteintes,
sans pour autant qu’une analyse chromosomique révèle un réarrangement chromosomique notable. Ce
résultat statistique est observé seulement si on analyse un groupe de personnes autistes ensemble.
Cela suggère clairement qu’un gène contribuant à l’autisme se situe dans cette région, mais le
gène précis n’a pas encore été mis en évidence.
Les gènes GABA
Les recherches indiquent qu’une autre région sur le chromosome 15 contient un ou plusieurs
gènes pouvant contribuer au développement de l’autisme. Il existe plusieurs gènes candidats pour
l’autisme dans cette région, dont trois gènes des sous-unités du récepteur GABA : GABRB3, GABRA5
et GABRG3. Ces gènes contiennent les instructions pour fabriquer des protéines qui forment
ensemble les récepteurs GABA. GABA (acide gamma-aminobutyrique) est un neurotransmetteur qui
permet aux cellules du cerveau de communiquer entre elles. Les recherches n’ont pas trouvé
d’association entre le gène GABRA5 et l’autisme, alors qu’une association pourrait exister entre
les gènes GABRB3 et GABRG3 et l’autisme. D’autres analyses des gènes GABRB3 et GABRG3 sont
nécessaires afin de mieux comprendre leur fonction et leur possible association avec l’autisme.
Références :
- Cook EH Jr, Courchesne RY, Cox NJ, Lord C, Gonen D, Guter SJ, Lincoln A, Nix K, Haas R, Leventhal BL, Courchesne E. Linkage-disequilibrium mapping of autistic disorder, with 15q11-13 markers. Am J Hum Genet 1998; 62(5):1077-1083.
- Menold MM, Shao Y, Wolpert CM, Donnelly SL, Raiford KL, Martin ER, Ravan SA, Abramson RK, Wright HH, Delong GR, Cuccaro ML, Pericak-Vance MA, Gilbert JR. Association analysis of chromosome 15 GABA(A) receptor subunit genes in autistic disorder. J Neurogenet 2001; 15(3-4):245-59.
- Buxbaum JD, Silverman JM, Smith CJ, Greenberg DA, Kilifarski M, Reichert J, Cook EH Jr, Fang Y, Song CY, Vitale R. Association between a GABRB3 polymorphism and autism. Mol Psychiatry 2002; 7(3):311-6.
- Bass MP, Menold MM, Wolpert CM, Donnelly SL, Ravan SA, Hauser ER, Maddox LO, Vance JM, Abramson RK, Wright HH, Gilbert JR, Cuccaro ML, DeLong GR, Pericak-Vance MA. Genetic studies in autistic disorder and chromosome 15. Neurogenetics 2000; 2(4):219-26.
- Martin ER, Menold MM, Wolpert CM, Bass MP, Donnelly SL, Ravan SA, Zimmerman A, Gilbert JR, Vance JM, Maddox LO, Wright HH, Abramson RK, DeLong GR, Cuccaro ML, Pericak-Vance MA. Analysis of linkage disequilibrium in gamma-aminobutyric acid receptor subunit genes in autistic disorder. Am J Med Genet 2000; 96(1):43-8.
- Maestrini E, Lai C, Marlow A, Matthews N, Wallace S, Bailey A, Cook EH, Weeks DE, Monaco AP. Serotonin transporter (5-HTT) and gamma-aminobutyric acid receptor subunit beta3 (GABRB3) gene polymorphisms are not associated with autism in the IMGSA families. The International Molecular Genetic Study of Autism Consortium. Am J Med Genet 1999; 88(5):492-6.
Le gène UBE3A
De nombreux chercheurs ont trouvé des variations impliquant une région spécifique (appelée
"q11-q13") du chromosome 15 chez certaines personnes atteintes d’autisme. Il existe
également une évidence statistique concernant des gènes de susceptibilité dans cette région
(voir pour revue : Folstein et Rosen-Sheidley, 2001 ; Philippe et coll., 1999). L'ensemble
de ces résultats suggère qu’un gène associé à l’autisme pourrait être localisé dans cette région
du chromosome 15. Même si les scientifiques n’ont pas encore identifié tous les gènes du chromosome
15, un gène localisé en 15q11-13 et nommé le gène UBE3A, a été identifié. UBE3A est un gène candidat
pour l’autisme de part sa position dans cette région et à cause de son association connue avec le
syndrome d’Angelman, pathologie génétique ayant des symptômes en commun avec l’autisme.
Le syndrome d’Angelman résulte le plus souvent d’un changement ou "mutation" dans le
gène UBE3A, ou alors d’une absence totale (appelée une "délétion") de la copie du gène
UBE3A hérité du côté maternel de la famille. Si la copie abîmée ou manquante de UBE3A a été
transmise par le côté paternel de la famille, le syndrome d’Angelman ne surviendrait pas. Quand
la fonction du gène est influencée par le sexe du parent qui le transmet, les scientifiques
disent que le gène est soumis à "empreinte" ("imprinting"). Dans ce cas,
chez les personnes dont la copie maternelle du gène UBE3A ne fonctionne pas correctement (ceci
étant dû à un changement ou à une délétion), elles développent le syndrome d’Angelman.
Les personnes atteintes du syndrome d’Angelman ont un retard mental, n’ont généralement pas
de langage, peuvent avoir des épisodes de rires inappropriés (rire sans relation avec la
situation) et avoir des battements des bras et des mains. Les personnes atteintes de cette
pathologie font aussi souvent des crises d’épilepsie, ont également de petites têtes, une
ataxie (incapacité de coordonner les mouvements des muscles), un tonus musculaire réduit et
de fréquents mouvements non coordonnés des jambes. Les scientifiques étudient actuellement le
gène UBE3A afin de mieux comprendre son association possible avec l’autisme.
Références :
- Nurmi EL, Bradford Y, Chen Y, Hall J, Arnone B, Gardiner MB, Hutcheson HB, Gilbert JR, Pericak-Vance MA, Copeland-Yates SA, Michaelis RC, Wassink TH, Santangelo SL, Sheffield VC, Piven J, Folstein SE, Haines JL, Sutcliffe JS. Linkage disequilibrium at the Angelman syndrome gene UBE3A in autism families. Genomics 2001; 77(1-2):105-13.
- Veenstra-VanderWeele J, Gonen D, Leventhal BL, Cook EH Jr. Mutation screening of the UBE3A/E6-AP gene in autistic disorder. Mol Psychiatry 1999; 4(1):64-7.
- Herzing LB, Cook EH Jr, Ledbetter DH. Allele-specific expression analysis by RNA-FISH demonstrates preferential maternal expression of UBE3A and imprint maintenance within 15q11-q13 duplications. Hum Mol Genet 2002; 11(15):1707-18.
Le gène ATP10C
Un nouveau gène identifié sur le chromosome 15, appelé ATP10C, a été étudié récemment pour déterminer s’il joue un rôle dans le développement de l’autisme. ATP10C a été considéré comme un bon gène candidat pour l’autisme car il est situé dans une région du chromosome 15 dont on pense qu’elle peut contenir un gène associé à l’autisme. La fonction exacte du gène ATP10C n’est pas connue, mais on pense qu’il produit une protéine qui aide à faire passer certaines molécules appelées ions (comme le calcium) entre les cellules du corps.
Afin de déterminer si le gène ATP10C était impliqué dans l’autisme, une équipe de chercheurs a étudié la région du chromosome 15 qui contient ce gène chez 10 individus non apparentés atteints d’autisme. Les scientifiques étaient à la recherche de changements dans la séquence, ou code ADN, d’ATP10C qui pourraient altérer le fonctionnement du gène. Plusieurs variations ont été trouvées. Une variation dans un gène ne signifie pas forcément que ce gène ne fonctionnera pas correctement, ni que ce gène est lié un trouble particulier. Les variations dans les gènes peuvent être normales. Pour déterminer si l’une des variations géniques était liée à l’autisme, des scientifiques ont regardé si elles survenaient plus fréquemment que ne le voudrait le hasard dans un groupe plus grand d’individus atteints d’autisme. Ils ont ainsi étudié 115 individus atteints d’autisme. Aucun des changements identifiés dans l'échantillon d’origine n’a été retrouvé de manière répétée dans le groupe de 115 individus, ce qui suggère qu’ATP10C n’est vraisemblablement pas lié à l’autisme chez ces individus. Toutefois, le groupe étudié était toujours trop petit pour pouvoir faire des comparaisons statistiques. D’autres études devront être menées pour examiner les changements du gène ATP10C dans un échantillon beaucoup plus large d’individus atteints d’autisme, ainsi que chez des individus non atteints, pour mieux comprendre le lien potentiel entre le gène ATP10C et l’autisme.
Références :
- Kim S, Herzing LBK, Veenstra-VanderWeele J, Lord C, Courchesne R, Leventhal BL, Ledbetter DH, Courchesne E, Cook EH. Mutation screening and transmission disequilibrium study of ATP10C in autism. Am J Med Genet2002; 114(2):137-43.
- Kashiwagi A, Meguro M, Hoshiya H, Haruta M, Ishino F, Shibahara T, Oshimura M. Predominant maternal expression of the mouse Atp10c in hippocampus and olfactory bulb. J Hum Genet 2003; 48(4):194-8.
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