Exploración del Cromosoma 15
Durante más de 12 años, los científicos han observado
que algunos individuos con autismo presentan un cambio en una parte específica del cromosoma
15 (una región conocida como 15q11-q13). Estos individuos tienen copias extras (llamadas
'duplicaciones') de esta región en el cromosoma 15. Este hallazgo sugiere que estas
duplicaciones en el cromosoma 15 podrían contribuir al desarrollo del autismo.
Los investigadores han encontrado pequeños segmentos de ADN (llamados 'marcadores') en
el cromosoma 15, los cuales se observan con mayor frecuencia en individuos con autismo (en
quienes el análisis de cromosomas ha demostrado que no tienen una anomalía aparente del
cromosoma 15) que en individuos sin autismo. Este efecto estadístico sólo se puede observar
cuando un grupo de individuos con autismo son estudiados juntos. Este hallazgo sugiere
fuertemente que un gen que participa en el desarrollo del autismo se encuentra en esta
región, pero el gen aún no ha sido encontrado.
Los genes GABA
La investigación actual sugiere que otra región en el cromosoma 15 contiene uno o más genes que
contribuyen al desarrollo del autismo. Hay varios genes candidatos para el trastorno autista en
esta región, incluyendo los tres genes de las subunidades del receptor GABA: GABRB3, GABRA5 y
GABRG3. Estos genes contienen instrucciones para hacer proteínas que juntas forman los receptores
GABA. El GABA (ácido gama-aminobutírico) es un compuesto químico que lleva mensajes entre las
células nerviosas, y pertenece a un grupo de sustancias llamadas neurotransmisores. Los
investigadores no han encontrado una asociación entre el gen GABRA5 y el autismo. Sin embargo, la
investigación sugiere que los genes GABRB3 y GABRG3 pueden estar asociados con este trastorno. Se
requieren análisis adicionales de los genes GABRB3 y GABRG3 para comprender mejor su función y su
posible asociación con el autismo.
Referencias:
- Cook EH Jr, Courchesne RY, Cox NJ, Lord C, Gonen D, Guter SJ, Lincoln A, Nix K, Haas R, Leventhal BL, Courchesne E. Linkage-disequilibrium mapping of autistic disorder, with 15q11-13 markers. Am J Hum Genet 1998; 62(5):1077-1083.
- Menold MM, Shao Y, Wolpert CM, Donnelly SL, Raiford KL, Martin ER, Ravan SA, Abramson RK, Wright HH, Delong GR, Cuccaro ML, Pericak-Vance MA, Gilbert JR. Association analysis of chromosome 15 GABA(A) receptor subunit genes in autistic disorder. J Neurogenet 2001; 15(3-4):245-59.
- Buxbaum JD, Silverman JM, Smith CJ, Greenberg DA, Kilifarski M, Reichert J, Cook EH Jr, Fang Y, Song CY, Vitale R. Association between a GABRB3 polymorphism and autism. Mol Psychiatry 2002; 7(3):311-6.
- Bass MP, Menold MM, Wolpert CM, Donnelly SL, Ravan SA, Hauser ER, Maddox LO, Vance JM, Abramson RK, Wright HH, Gilbert JR, Cuccaro ML, DeLong GR, Pericak-Vance MA. Genetic studies in autistic disorder and chromosome 15. Neurogenetics 2000; 2(4):219-26.
- Martin ER, Menold MM, Wolpert CM, Bass MP, Donnelly SL, Ravan SA, Zimmerman A, Gilbert JR, Vance JM, Maddox LO, Wright HH, Abramson RK, DeLong GR, Cuccaro ML, Pericak-Vance MA. Analysis of linkage disequilibrium in gamma-aminobutyric acid receptor subunit genes in autistic disorder. Am J Med Genet 2000; 96(1):43-8.
- Maestrini E, Lai C, Marlow A, Matthews N, Wallace S, Bailey A, Cook EH, Weeks DE, Monaco AP. Serotonin transporter (5-HTT) and gamma-aminobutyric acid receptor subunit beta3 (GABRB3) gene polymorphisms are not associated with autism in the IMGSA families. The International Molecular Genetic Study of Autism Consortium. Am J Med Genet 1999; 88(5):492-6.
El gen UBE3A
Muchos investigadores han informado haber hallado cambios en una región específica (llamada
'q11-q13') en el cromosoma 15 en algunos individuos con autismo. También existe evidencia
estadística que sugiere que esta región contiene genes de susceptibilidad implicados en el
autismo (revisada en Folstein y Rosen-Sheidley, 2001; Philippe y col., 1999). En conjunto,
estos hallazgos sugieren que un gen asociado con el autismo puede estar localizado dentro de
esta región en el cromosoma 15. Aunque los científicos aún no han identificado todos los genes
en el cromosoma 15, un gen localizado en la región 15q11-13, llamado gen UBE3A, ha sido
identificado. UBE3A es un gen candidato para el trastorno autista por su posición en esta
región y por su conocida asociación con el síndrome de Angelman, un trastorno genético que
tiene algunos síntomas en común con el autismo.
El síndrome de Angelman por lo común es resultado de un cambio o mutación en el gen UBE3A,
o alternativamente, de una ausencia completa (llamada 'deleción') de la copia de UBE3A heredada
del lado materno de la familia. Si la copia alterada o ausente del gen UBE3A viene del lado
paterno de la familia, el síndrome de Angelman no ocurre. Cuando la función del gen es afectada
por el sexo del progenitor que transmitió el gen, los científicos dicen que el gen está sujeto
a 'imprimación' ('imprinting'). Por lo tanto, en este caso, cuando la copia materna del gen
UBE3A no funciona apropiadamente en alguien (debido a un cambio en el gen o a la deleción de
este), la persona desarrolla el síndrome de Angelman.
Los individuos con síndrome de Angelman presentan retraso mental, por lo común no desarrollan
lenguaje, pueden tener episodios de risa inapropiada (risa no relacionada con la situación) y
presentar sacudidas de los brazos y de las manos. Los individuos con este trastorno a menudo
también presentan crisis convulsivas, así como cabeza pequeña, ataxia (incapacidad para coordinar
movimientos musculares), tono muscular reducido (músculos blandos), y movimientos espasmódicos
frecuentes. Los científicos están estudiando el gen UBE3A para comprender mejor si sí está
asociado con el autismo.
Referencias:
- Nurmi EL, Bradford Y, Chen Y, Hall J, Arnone B, Gardiner MB, Hutcheson HB, Gilbert JR, Pericak-Vance MA, Copeland-Yates SA, Michaelis RC, Wassink TH, Santangelo SL, Sheffield VC, Piven J, Folstein SE, Haines JL, Sutcliffe JS. Linkage disequilibrium at the Angelman syndrome gene UBE3A in autism families. Genomics 2001; 77(1-2):105-13.
- Veenstra-VanderWeele J, Gonen D, Leventhal BL, Cook EH Jr. Mutation screening of the UBE3A/E6-AP gene in autistic disorder. Mol Psychiatry 1999; 4(1):64-7.
- Herzing LB, Cook EH Jr, Ledbetter DH. Allele-specific expression analysis by RNA-FISH demonstrates preferential maternal expression of UBE3A and imprint maintenance within 15q11-q13 duplications. Hum Mol Genet 2002; 11(15):1707-18.
El gen ATP10C
Un gen recientemente identificado en el cromosoma 15, llamado ATP10C, fue estudiado para determinar
si ejerce algún papel en el desarrollo del autismo. El gen ATP10C se consideró un buen candidato
por estar localizado en una región del cromosoma 15 que se sospecha alberga un gen relacionado
con el autismo. La función exacta del gen ATP10C no se conoce, pero se cree produce una proteína
que ayuda a transmitir moléculas llamadas iones (tales como el calcio) entre las células del cuerpo.
Para establecer si el gen ATP10C está implicado en el autismo, un equipo de investigadores estudió
la región del cromosoma 15 en la cual se encuentra este gen en diez individuos no relacionados entre
sí que presentaban autismo. Los investigadores buscaban cambios en la secuencia, o código ADN, del
gen ATP10C que pudieran alterar la manera como este actúa. Se encontraron algunas variaciones en este
gen. Una variación en un gen no necesariamente significa que no funcionará apropiadamente, ni que el
gen está relacionado con un trastorno en particular. Las variaciones en los genes pueden ser normales.
Para establecer si alguna de las variaciones del gen ATP10C estaba relacionada con el autismo, los
científicos estudiaron si ocurrían con más frecuencia de la esperada por azar en un grupo mayor de
individuos autistas. Ninguno de los cambios identificados en el grupo original se presentó en forma
repetida en el grupo de 115 individuos con autismo, lo cual sugiere que es improbable que el gen ATP10C
esté relacionado con el autismo en este grupo. Sin embargo, el grupo estudiado fue demasiado pequeño
para hacer comparaciones estadísticas. Se requieren estudios adicionales para examinar los cambios
en el gen ATP10C en un grupo mucho mayor de individuos con autismo, así como en personas sin autismo,
para comprender mejor cualquier relación potencial entre el gen ATP10C y el autismo.
Referencias:
- Kim S, Herzing LBK, Veenstra-VanderWeele J, Lord C, Courchesne R, Leventhal BL, Ledbetter DH, Courchesne E, Cook EH. Mutation screening and transmission disequilibrium study of ATP10C in autism. Am J Med Genet 2002; 114(2):137-43.
- Kashiwagi A, Meguro M, Hoshiya H, Haruta M, Ishino F, Shibahara T, Oshimura M. Predominant maternal expression of the mouse Atp10c in hippocampus and olfactory bulb. J Hum Genet 2003; 48(4):194-8.
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