Cromosoma 9: El gen DßH (gen de la dopamina beta-hidroxilasa sérica)
La dopamina beta-hidroxilasa sérica (DßH) se cree interviene en el funcionamiento de dos neurotransmisores: la dopamina y la norepinefrina. En vista de que estudios previos mostraron que los niños con autismo en algunas familias tenían niveles bajos de DßH en la sangre, un grupo de investigadores (Robinson y col., 2001) estudiaron el gen que produce la DßH como un gen candidato potencial. Estos investigadores estudiaron versiones del gen DßH en familias con dos o más hermanos con autismo. Aunque no encontraron que los hermanos con autismo compartieran una versión específica del gen más comúnmente de lo que se habría esperado por azar, sí encontraron que las madres de niños con autismo tenían un tipo específico de gen DßH (llamado variación 'DßH–') más comúnmente que madres de niños sin autismo. La variación 'DßH–' está asociada con niveles sanguíneos de actividad enzimática DßH más bajos que el promedio. Estos investigadores teorizaron que este nivel enzimático reducido podría crear alteraciones en el útero durante el embarazo, las cuales quizás influenciarían el desarrollo de autismo en algunas familias cuando se combinaban con otros factores genéticos no conocidos. El gen DßH también es un candidato interesante porque se encuentra próximo a un gen en el cromosoma 9 que causa esclerosis tuberosa. La esclerosis tuberosa ha sido descrita asociada con el autismo en ocasiones.

Cromosoma 17: El gen transportador de serotonina (gen 5-HTT: 5-hidroxitriptamina)
Como se mencionó atrás, el gen transportador de serotonina ha sido considerado un buen candidato para el autismo, y se ha estudiado de manera extensiva. Desafortunadamente, hasta ahora las investigaciones no han revelado asociaciones consistentes entre las diferentes versiones del gen transportador de serotonina y el autismo. Por ejemplo, varios investigadores han estudiado variaciones en una región cercana al gen transportador de serotonina, llamada 'región reguladora'. Las regiones reguladoras influencian la actividad de los genes, y por lo tanto pueden estar implicadas en las causas de trastornos genéticos si no funcionan de manera adecuada. Algunos investigadores (Cook y col., 1997) encontraron una asociación entre un tipo de variación en esta región y el autismo. Otros investigadores (Klauck y col., 1997; Yirmiya y col., 2001) encontraron una asociación entre una variación diferente en esta región y el autismo. Otros grupos (Maestrini y col., 1999; Zhong y col., 1999; Persico y col., 2000) no encontraron asociación alguna entre las variaciones en esta región y el autismo. Los científicos que trabajan en el estudio de otros tipos de variaciones en regiones diferentes del gen transportador de serotonina no han hallado asociaciones significativas entre las variaciones del gen y el autismo (Cook y col., 1997; Klauck y col., 1997; Maestrini y col., 1999). Aunque estos resultados diferentes son confusos, reflejan la complejidad del estudio genético del autismo. Se requieren investigaciones adicionales para comprender mejor qué papel, si existe alguno, puede ejercer el gen transportador de serotonina en el desarrollo del autismo.

1. Cook y col. (1997): Estos autores utilizaron el TDT (Test de Desequilibrio de Transmisión) en 86 tríos (familias con sólo un miembro afectado en la progenie) para investigar la posible asociación del polimorfismo en la región reguladora del gen 5-HTT (5-HTTLPR) con el autismo. Encontraron evidencia de asociación con el alelo corto. El estudio de un segundo polimorfismo del gen 5-HTT, llamado VNTR y localizado en el intrón 2, no indicó transmisión preferencial de ninguno de los alelos.



2. Klauck y col. (1997): Estos investigadores realizaron un estudio de asociación empleando el TDT para el análisis de dos polimorfismos del gen 5-HTT en 65 tríos con autismo. Analizaron un polimorfismo común en la región reguladora del gen (5-HTTLPR), y el polimorfismo VNTR en el intrón 2 del gen, así como los haplotipos de ambos loci (lugares en el gen). Observaron mayor frecuencia y transmisión preferencial del alelo largo del polimorfismo 5-HTTLPR. Por el contrario, no hubo evidencia de desequilibrio de ligamiento entre el autismo y el VNTR en el intrón 2.



3. Zhong y col. (1999): Los autores analizaron los genotipos del polimorfismo 5-HTTLPR en 72 sujetos autistas, 11 pacientes con síndrome X frágil y comportamiento autista, 43 sujetos normales, y 59 pacientes con X frágil sin comportamiento autista. La distribución de frecuencias de los alelos largo y corto no mostró diferencias entre los sujetos.



4. Maestrini y col. (1999): Estudio de asociación utilizando 90 familias recolectadas por el IMGSAC (International Molecular Genetic Study of Autism Consortium), la mayoría multiplex, o sea con varios miembros afectados (por lo general 2 hijos). Se analizaron 2 polimorfismos en el gen 5-HTT (un polimorfismo funcional de inserción-deleción en el promotor, llamado 5-HTTLPR, y un VNTR en el intrón 2), sin encontrar evidencia de ligamiento o asociación con ninguno de los marcadores.



5. Persico y col. (2000): Se realizó genotipificación del polimorfismo en el promotor del gen 5-HTT (5-HTTLPR) en 54 tríos de Italia, 32 tríos de Estados Unidos, y 5 familias multiplex de Estados Unidos, para un total de 98 tríos. Los resultados fueron analizados con el TDT. No hubo evidencia de ligamiento / asociación entre los alelos en el promotor del gen 5-HTT y el autismo.



6. Tordjman y col. (2001): Se examinó la transmisión de los alelos largos y cortos del polimorfismo en el promotor del gen 5-HTT (5-HTTLPR) en 71 familias con niños con autismo, utilizando el TDT. La transmisión de los alelos no fue diferente entre los probandos y sus hermanos indemnes, pero se observó que la transmisión alélica en los probandos era dependiente de la severidad del compromiso en las áreas de la sociabilidad y la comunicación, con mayor transmisión del alelo corto en los individuos severamente comprometidos, y mayor transmisión del alelo largo en individuos mediana o moderadamente comprometidos.



7. Yirmiya y col. (2001): Se observó exceso de genotipo largo/largo del polimorfismo 5-HTTLPR, así como transmisión preferencial del alelo largo en 35 familias con autismo.

Cromosoma X: Promotor del gen MAO A, gen MECP2

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