De 1 a 6 entre 10,000 estadounidenses sufren de trastornos del espectro autista,^1,2 con algunos estudios recientes que citan aparentes aumentos dramáticos en ciertas localidades. Los niños de sexo masculino con los trastornos sobrepasan en número a las niñas tres o cuatro veces. En los primeros años de vida, los niños con dichos trastornos dejan de desarrollar la comunicación y la interacción social normales y muestran comportamientos e intereses restringidos, repetitivos o estereotipados.

Las familias que enfrentan los trastornos del espectro autista están buscando respuestas acerca de las causas, el diagnóstico, la prevención y el tratamiento. La inversión del Instituto Nacional de Salud Mental (INSM) en ciencia relacionada con el autismo se cuadruplicó en los últimos 7 años, de 9.4 millones de dólares en el año fiscal 1997 a 36.2 millones en el año fiscal 2002. La investigación se ha apoyado a través de subsidios y contratos con investigadores en centros médicos universitarios y en los propios laboratorios del Instituto en Bethesda, Maryland. Además, nuevas iniciativas del Instituto dirigidas a hacer avanzar el conocimiento básico del desarrollo cerebral y de la genética prometen llegar a comprender trastornos complejos del comportamiento como el autismo. La investigación del INSM relacionada con el autismo varía desde esfuerzos para incrementar el reconocimiento, el diagnóstico y el tratamiento, hasta estudios que incluyen imagenología cerebral, bancos de tejidos, modelos animales, genética, desarrollo, neurobiología y neuropsicología.

Implementación del Acta de Salud Infantil del 2000
Como parte del Acta de Salud del 2000,³ el Congreso designó al INSM para asumir el liderazgo en la expansión, intensificación y coordinación del esfuerzo en la investigación creciente del autismo por parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la cual alcanzó un total de 74 millones de dólares en 2002. El INSM implementó esta histórica legislación, en colaboración con los otros cuatro institutos representados en el Comité Coordinador del Autismo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH Autism Coordinating Committee, NIH/ACC): Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD), Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Lesiones Vasculares (NINDS), Instituto Nacional de la Sordera y Otros Trastornos de Comunicación (NIDCD) e Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental (NIEHS).⁴

El INSM, a nombre del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS), también convoca al Comité Coordinador de las Interagencias del Autismo (IACC), el cual sirve como foro donde las agencias federales y los miembros del público pueden compartir información acerca de las actividades relacionadas con el autismo. Además de los miembros del NIH/ACC, este panel incluye representantes de varias agencias del DHHS y del Departamento de Educación. El IACC también incluye cuatro miembros del público, miembros de familia o guardianes de personas con autismo o con otros trastornos del espectro autista.⁵

Red de Estudios para el Avance de la Investigación y el Tratamiento del Autismo (STAART)
Entre las provisiones del Acta de Salud Infantil se destaca un esfuerzo colaborativo para apoyar el desarrollo de varios de los llamados "Centros de Excelencia en Investigación del Autismo". En respuesta, los cinco institutos NIH/ACC han establecido la Red de Estudios para el Avance de la Investigación y el Tratamiento del Autismo (STAART). Este proyecto está construyendo nuevas infraestructuras para la investigación del autismo al reunir masas críticas de experiencia y de recursos en ocho centros dedicados a la investigación en el país. Los centros están conduciendo investigación básica y clínica, incluyendo estudios de las causas, el diagnóstico, la detección temprana, la prevención y el tratamiento. Incluyen investigación en los campos de neurobiología del desarrollo, genética, psicología clínica del desarrollo y psicofarmacología. Colaboraciones interdisciplinarias, incluyendo el reclutamiento de investigadores destacados que previamente no habían trabajado en el campo del autismo, están siendo financiadas por etapas para los próximos años.

Subsidios que en total suman 65 millones de dólares para 5 años fueron financiados en el otoño de 2002 y la primavera de 2003 para apoyar los Centros STAART en los siguientes sitios:^6,7

• Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill
• Universidad de Yale
• Universidad de Washington
• Universidad de California, Los Angeles
• Escuela de Medicina Mount Sinai
• Instituto Kennedy Krieger, Baltimore
• Universidad de Boston
• Universidad de Rochester, Nueva York

Cada centro está realizando sus propios estudios. Por ejemplo, en el Instituto Kennedy Krieger y en cuatro instituciones colaboradoras del área, un equipo de 27 investigadores, psiquiatras, neuropsicólogos, psicólogos, especialistas en patologías del habla y del lenguaje, pediatras del desarrollo y neurocientíficos están estudiando los compromisos motores y de la comunicación en el autismo para encontrar los daños que ocurren en el cerebro en desarrollo, a fin de lograr la identificación y la intervención tempranas. Estimulados por la evidencia de una anormalidad de la serotonina en el autismo, los investigadores están estudiando animales deficientes en este mediador químico para descubrir su papel en el establecimiento de conexiones entre las neuronas.

Entre los estudios actualmente en curso en los Centros STAART, investigadores de la Universidad de Yale están estudiando el rastreo visual en niños con autismo de edades entre 5 y 12 años, así como en niños entre un año y dos años y medio de edad. Están estudiando cómo un niño ve una situación social relativa a su nivel de competencia social. Los investigadores también están utilizando imagenología cerebral funcional para evaluar la efectividad de una intervención asistida por computador dirigida a mejorar la identificación facial y la expresión facial en el autismo. Un estudio de parientes de individuos con autismo y síndrome de Down en la Universidad de Carolina del Norte está buscando patrones de pensamiento en situaciones sociales y el "funcionamiento ejecutivo" (planeación, control de impulsos y razonamiento) que puede proveer pistas sobre las características psicológicas comunes entre las familias con estos trastornos altamente heredables. Un estudio de imagenología cerebral busca descubrir las raíces neurales de los procesos sociales y emocionales así como el funcionamiento ejecutivo y los comportamientos ritualizados y repetitivos en adultos y en niños de corta edad con autismo.⁸

Aporte Público
El Acta de Salud Infantil del 2000 ordena que el INH haga disponible información acerca de sus actividades en el autismo y que facilite la participación pública en el INH. Directores de comunicación, funcionarios de enlace público y otros miembros del NIH/ACC regularmente interactúan con representantes de grupos de intercesión para el autismo a fin de intercambiar información y mantenerse en contacto vía un sitio internet y un listado de servicios. Miembros de la comunidad intercesora para el autismo también actúan como participantes públicos en los comités de revisión científica del INSM. Un centro de intercambio de información para todas las actividades relacionadas con el autismo en el INH figura en el sitio web National Library of Medicine MedlinePlus. Este sirve de enlace a varios recursos dentro del DHHS, incluyendo el sitio web sobre autismo del INSM.

Tejido Cerebral y Recursos Genéticos
El Acta de Salud Infantil del 2000 también manda que el INSM lidere la expansión de un programa mediante el cual muestras de tejidos y materiales genéticos sean donados, colectados, preservados y puestos a disposición para la investigación del autismo. El tejido cerebral post-mortem, el cual ha sido muy escaso para el estudio del autismo, ofrece una ventana única y de alta resolución hacia las operaciones íntimas de los genes dentro de las células. Por ejemplo, utilizando trazadores radioactivos en láminas delgadas de tejido cerebral, los científicos pueden detectar y precisar actividades anormales de los genes dentro de las células. Sólo con acceso al tejido cerebral es posible descubrir la neuropatología subyacente en el autismo. Para aprovechar las oportunidades de descubrimiento en tejido post-mortem hechas posibles por las nuevas metodologías moleculares, el INSM, en colaboración con la comunidad del autismo y con otros institutos del INH, está incrementando los esfuerzos para establecer colecciones de tejido cerebral para estudiar el autismo. Por ejemplo, el INMH, el NINDS y el NIDCD están haciendo un esfuerzo común para desarrollar un Banco Nacional de Cerebros con Autismo en el Centro de Recursos de Tejido Cerebral de Harvard, el cual es financiado primariamente por el NIMH y por el NINDS. El banco almacenará y distribuirá especímenes de cerebro humano para el estudio del autismo.⁹

Diagnóstico, Entrenamiento e Identificación Temprana
Las personas con trastornos del espectro autista presentan un amplio rango de déficits, con gran variabilidad en los síntomas clínicos y en el nivel de funcionamiento. Por ejemplo, algunas personas con autismo tienen inteligencia normal y desarrollan buenas habilidades básicas de lenguaje, mientras que otras se rezagan intelectualmente y desarrollan poco o ningún lenguaje. Un esquema diagnóstico común para evaluar los complejos déficit sociales y de comunicación que constituyen los rasgos centrales del trastorno ha sido un requisito crítico para el progreso científico.

El Instituto Nacional de Salud Mental ha apoyado investigaciones que han elevado la calidad y la estandarización del examen y del diagnóstico en el autismo. Las entrevistas diagnósticas estandarizadas y los métodos de observación desarrollados por medio de estas investigaciones se han convertido en un patrón nacional e internacional, asegurando que lo que se ha diagnosticado en un centro de investigación sea comparable con lo diagnosticado en otro. El Instituto financia una serie de talleres de trabajo anuales para entrenar investigadores en la utilización de estos instrumentos, y está financiando investigación adicional para la medición de los mismos.^10,11

El INSM también apoya investigación dirigida a mejorar el diagnóstico temprano del autismo. Estudios apoyados por el Instituto han demostrado que un diagnóstico confiable del espectro autista puede ser hecho a los 2 años de edad.¹² Sin embargo, la edad de comienzo sigue siendo esquiva. Algunos niños parecen desarrollarse normalmente un par de años y luego retroceden; por ejemplo, pueden perder las habilidades lingüísticas después de adquirir un pequeño vocabulario. Otros pueden estar afectados desde el nacimiento, pero en formas tan sutiles que el diagnóstico se demora. La identificación temprana de niños destinados a desarrollar síntomas podría dar pistas de la neuropatología subyacente y también facilitaría la intervención temprana. El INSM está financiando estudios centrados en niños menores con riesgo elevado del trastorno, tales como hermanos pequeños de niños con autismo.^13,14,15

Imagenología Cerebral
Las técnicas no invasivas de imagenología cerebral, tales como la resonancia magnética, ofrecen un gran potencial para avanzar en el entendimiento de la base de los déficits emocionales e intelectuales en el autismo y en otros trastornos neuropsiquiátricos de la infancia. Sin embargo, en la actualidad los científicos tienen pocos datos sobre la función cerebral normal y el desarrollo para comparar con datos de individuos con autismo. Tales normas han faltado en los estudios de imagenología cerebral, lo cual ha conducido a hallazgos no comparables y a excesiva duplicación en el escaneo de sujetos de control. Por lo tanto, el INSM está cofinanciando, con el NICHD, el NIDA y el NINDS, una iniciativa de 28 millones de dólares que está utilizando imagenología con resonancia magnética anatómica, imagenología tensora de difusión, y espectroscopia de resonancia magnética para crear la primera base mundial de datos sobre el desarrollo cerebral normal en niños.¹⁶

El Estudio del Desarrollo Cerebral Normal del NIH con imagenología con resonancia magnética está catalogando el desarrollo estructural del cerebro, por edad y sexo, con siete centros mayores de investigación escaneando más de 500 niños y adolescentes. Los niños de 5 años y más están siendo seguidos con escanes adicionales y reevaluaciones clínicas y comportamentales a intervalos de dos años. Los niños menores están siendo reescaneados a intervalos más frecuentes, de 3 y 12 meses, para identificar los cambios de maduración cerebral más rápidos que ocurren a estas edades.

Este estudio permitirá trazar las curvas de crecimiento de las estructuras cerebrales, revelando el desarrollo de los circuitos del lenguaje, el pensamiento y otras funciones. Los cerebros individuales difieren tanto que sólo se pueden hacer comparaciones amplias de diferentes individuos a diferentes edades. Pero el seguimiento de los mismos cerebros a medida que maduran permite que los científicos tengan una visión mucho más detallada de los cambios del desarrollo. Al comparar escanes de niños con trastornos neuropsiquiátricos con estos datos normativos, los investigadores podrán determinar el patrón temporal y el curso del desarrollo de los cambios estructurales cerebrales en los trastornos de la infancia. Estas bases de datos, que están siendo desarrolladas por un centro de análisis de datos financiado por el INSM, finalmente facilitarán el diagnóstico temprano y la diferenciación de las varias formas de autismo. También acelerarán el desarrollo de tratamientos específicos y la evaluación de sus resultados.

La promesa de esta base normativa de datos para descubrir pistas acerca de los trastornos cerebrales de la infancia fue ilustrada recientemente a una escala similar, pero menor, en un estudio realizado por el INSM.¹⁷ En este primer estudio longitudinal estructural para seguir los cerebros en desarrollo de niños individuales, los investigadores se sorprendieron al descubrir una segunda ola de gran producción de sustancia gris (neuronas) justamente antes de la pubertad. Posiblemente relacionada con la influencia del surgimiento de las hormonas sexuales, este engrosamiento alcanza su máximo alrededor de los 11 años en las niñas, y de los 12 años en los niños, después de lo cual la sustancia gris se adelgaza ligeramente. Antes de este estudio los científicos pensaban que el cerebro producía sustancia gris en exceso durante un período breve en el desarrollo temprano (en el útero y alrededor de los primeros 18 meses de vida) y luego presentaba sólo un período de poda. La racha de crecimiento de la sustancia gris predomina en el lóbulo frontal, el asiento de las funciones ejecutivas. Este tipo de datos normativos ayudará a los investigadores a comparar el crecimiento típico con el de los trastornos del espectro autista. Una oleada de crecimiento cerebral anormal vista en estudios con resonancia magnética en niños menores con autismo sigue un patrón de atrás hacia delante, similar a una oleada de pérdida de sustancia gris vista en la esquizofrenia de comienzo en la infancia. Esto puede indicar un proceso en el cual el tiempo y la trayectoria de varias anormalidades sigue un curso paralelo con las consecuencias clínicas.^18,38 En otros estudios de imagenología y espectroscopia cerebral utilizando resonancia magnética, los investigadores están buscando anormalidades anatómicas y bioquímicas que puedan explicar el déficit de comunicación social en niños con autismo. Un estudio de imagenología con resonancia magnética funcional está buscando circuitos cerebrales malfuncionantes asociados con pensamiento defectuoso acerca de las relaciones humanas, un problema presente en el autismo. Mientras están en el escáner, los sujetos ven dibujos animados diseñados para poner a prueba su habilidad para comprender una situación social. Individuos autistas con funcionamiento elevado están siendo escaneados para distinguir entre los circuitos neurales implicados en el conocimiento social y en el conocimiento mecánico.^19,20

Otra serie más de estudios con imagenología por resonancia magnética está precisando las anormalidades estructurales cerebrales asociadas con la severidad de los déficits de atención en personas con autismo.²¹ Por ejemplo, los investigadores han mostrado que un menor volumen en un área del lóbulo parietal del cerebro se correlaciona con el grado de déficit comportamental al detectar estímulos localizados por fuera de un foco principal de atención visual.

Un proyecto de la Universidad de Carolina del Norte está evaluando la relación entre anatomía cerebral y autismo por medio de escanes con resonancia magnética de niños muy pequeños con autismo.²² El propósito es obtener un mejor cuadro del desarrollo y del patrón temporal del crecimiento cerebral que ocurre en el autismo entre los 18 y los 35 meses de edad. Para relacionar estos hallazgos con otro trastorno del desarrollo de origen conocido, los investigadores han unido fuerzas con colegas de la Universidad de Stanford para seguir de igual manera el desarrollo cerebral de niños con síndrome del X Frágil.^23,24 Estos estudios aclararán los factores genéticos y ambientales que influencian el desarrollo cerebral normal y anormal y ayudarán a precisar los subtipos del autismo.

Modelos Animales
Los estudios en primates tienen un gran potencial para la comprensión del autismo, ya que sus cerebros se parecen a los humanos y pueden suministrar pistas valiosas. Por ejemplo, investigadores financiados por el INSM continúan examinando micos en los cuales una lesión temprana del sistema límbico, el centro emocional, interfiere con el establecimiento de vínculos sociales y emocionales.²⁵ Experimentos en micos por científicos del INSM encontraron que la pérdida en la infancia, alrededor de los 6 meses, de dos estructuras límbicas esenciales, la amígdala y el hipocampo, ocasiona anormalidades sociales y emocionales notablemente parecidas al autismo, tanto en su naturaleza como en su evolución temporal. Los micos con lesiones cerebrales, igual que algunos niños autistas, mostraron una ausencia de interacciones sociales, falta de expresiones faciales normales y de lenguaje corporal, y comportamientos estereotipados. Igual que en el autismo, los problemas también surgieron sólo después de la infancia temprana y fueron permanentes. Otros micos, a los cuales se les amputó una parte del lóbulo temporal inferior, desarrollaron síntomas más moderados que disminuyeron sustancialmente a medida que avanzaban en edad. Este estudio, combinado con hallazgos clínicos, señala a las estructuras límbicas como sitios probables de daño en el autismo.²⁶ Esta investigación comportamental y neuroanatómica puede ayudar a precisar las anormalidades en los circuitos cerebrales en el autismo y finalmente a desarrollar estrategias de intervención. Hallazgos relevantes al autismo también pueden surgir de estudios planeados de las proteínas en el cerebro animal.

Suponiendo que en el autismo existe una anormalidad de desarrollo, debida a un defecto en un gen o en la interacción gen/ambiente, es probable que algunos genes se activen demasiado o se activen poco o en el lugar incorrecto. Esto puede interferir con la migración y con el cableado de células cerebrales embrionarias durante el desarrollo temprano, o con la forma como funcionan las células. En colaboración con otros institutos del INH y con el sector privado, el INSM está incrementando esfuerzos para expandir el conjunto de instrumentos disponibles para descubrir tales errores moleculares.

Por ejemplo, estudios en ratones están identificando las bases neurales de los comportamientos complejos. El ratón se ha convertido en un modelo crítico para el estudio de las enfermedades humanas porque los científicos conocen mucho de la genética del ratón y tienen acceso a muchas cepas creadas especialmente, cada una de las cuales expresa características fisiológicas y comportamentales distintivas. Tecnologías de rápida evolución hoy hacen posible insertar, suprimir o mutar genes del ratón, criar con rapidez una generación que exprese el cambio, y luego ver cómo afecta su comportamiento. Cuando se descubran los genes relacionados con el autismo, serán insertados y expresados en ratones para estudiar sus acciones a niveles molecular, celular y comportamental. Los investigadores podrán rastrear una anormalidad de cableado, una anormalidad de migración celular, u otra anomalía que pueda ocasionar síntomas en los seres humanos.

Genética Clínica
Aunque se sabe que la herencia ejerce un papel mayor en trastornos comportamentales complejos como el autismo, la identificación de genes específicos que confieren vulnerabilidad a tales trastornos ha sido en extremo difícil. Detectar múltiples genes, cada uno de los cuales sólo ejerce un pequeño efecto, requiere muestras de amplio tamaño y tecnologías potentes capaces de asociar variaciones genéticas con la enfermedad y localizar con precisión los genes candidatos. Incluso después de que se han encontrado los genes de vulnerabilidad para enfermedades humanas, se requieren técnicas sofisticadas para establecer qué hace que los genes se activen, cuáles componentes cerebrales codifican, y cómo afectan el comportamiento. Aunque no está asegurada, la posibilidad de adquirir tal conocimiento molecular es una gran promesa para la creación de nuevos tratamientos.

La evidencia indica que algunos miembros de familias con autismo pueden presentar características comportamentales menos severas pero cualitativamente similares a las del autismo.²⁷ Por ejemplo, pueden presentar problemas sociales, lingüísticos o de lectura moderados. Un equipo de investigadores de múltiples lugares financiado por el INSM ha estado estudiando tales familias para caracterizar estos trastornos comportamentales con la esperanza de descubrir sitios en el genoma asociados con ellos. En la última fase de estos estudios, las características neuropsicológicas de los parientes de individuos con autismo y con espectro autista se compararán con las personas con lesiones en áreas cerebrales implicadas en el autismo, tales como la amígdala y la corteza frontal. Los patrones de coexistencia de las características serán examinados en individuos y en familias.²⁸

Cuatro sitios cromosómicos fuertemente relacionados con el autismo han sido descubiertos por el barrido del genoma más grande y más sofisticado realizado hasta la fecha, financiado en parte por el INSM. Dos estudios, conducidos por investigadores en la Universidad de Columbia y en la Universidad de Oxford, agregaron regiones en los cromosomas 2, 5, 8 y 17 a una lista creciente de áreas probables de albergar genes de predisposición al autismo. Estas también se agregan a evidencia previa que implicaba áreas en los cromosomas 7, 16 y 19.^29,30

Aunque una región cromosómica, 7q, ha aparecido de manera consistente en los estudios de barrido genómico, ningún gen candidato había sido localizado hasta que los investigadores financiados por el INSM, dirigidos por un equipo de la Universidad de Iowa, descubrió que variantes de un gen particular en la región 7q, expresado en el tálamo humano, podría estar relacionado con la susceptibilidad al autismo.³¹ Se trata de un miembro de una familia de genes que influencian el desarrollo cerebral.

Para aumentar la posibilidad de encontrar los genes del autismo, los investigadores están incrementando el poder estadístico de los conjuntos de datos humanos. Un barrido de todo el genoma para buscar genes de vulnerabilidad para el autismo en 110 familias mostró evidencia sugestiva de relación con los trastornos del espectro autista en varios cromosomas. En un análisis de seguimiento, los investigadores aumentaron tres veces el tamaño de la muestra manteniendo constante el diseño del estudio, de tal manera que 345 familias – cada una con al menos dos hijos afectados con autismo o con otros trastornos del espectro autista – fueron incluidas. Los hallazgos más significativos fueron en el cromosoma 17q, conspicuamente cerca del gen que codifica el transportador de serotonina, y en el cromosoma 5p.

El análisis de la mayor cohorte de familias estudiada hasta la fecha implica a los sistemas cerebrales de la serotonina en el autismo. Este hallazgo es congruente con los de otros estudios que muestran evidencia de niveles elevados de serotonina tanto en personas con autismo como en sus parientes de primer grado (padres y hermanos) no afectados. Otros estudios también muestran que las drogas que actúan selectivamente sobre la serotonina pueden mejorar algunos síntomas relacionados con el autismo. Los circuitos neurales relacionados con la serotonina pueden pues ser el blanco para el desarrollo de nuevas drogas.³²

El progreso continuado en los estudios de genética molecular requerirá muestras de gran tamaño, y la conjunción de familias en números cada vez mayores. Además, es probable que los estudios futuros requieran la identificación y la caracterización de rasgos relacionados con el autismo correlacionados con los tendencia a producir enfermedad. El INSM está apoyando esfuerzos dirigidos a las familias para construir un banco de muestras de ADN y de datos clínicos que puedan ser distribuidos ampliamente a los investigadores a través de la Iniciativa de Genética Humana del INSM. Por ejemplo, en marzo de 2002 el INSM anunció la concesión de un subsidio por un monto de más de 6 millones de dólares, durante 5 años, a investigadores de la Universidad de California, Los Angeles, para una gran expansión del banco de ADN del Intercambio de Recursos Genéticos en Autismo (Autism Genetic Resource Exchange, AGRE), un esfuerzo colaborativo con el grupo de ciudadanos Curemos el Autismo Ahora (Cure Autism Now, CAN). La meta es agregar 300 familias más a este intercambio de recursos que conduce chequeos domésticos de 2 horas a familias que tienen más de un miembro diagnosticado con autismo, trastorno desintegrativo progresivo o síndrome de Asperger.³³ Una colaboración pública y privada igualmente ambiciosa de 5 millones de dólares entre la Alianza Nacional para la Investigación del Autismo (NAAR) y el NIMH, NICHD, NINDS y NIDCD fue anunciada recientemente. El Proyecto Genoma del Autismo de NAAR también está dirigido a identificar genes relacionados con los trastornos del espectro autista.

Utilizando el ADN de las familias de AGRE, investigadores de la Universidad Rutgers descubrieron recientemente una fuerte asociación entre un gen en la región 7q y el autismo. Entre 167 familias afectadas, los niños con autismo tenían una probabilidad dos veces mayor que los niños no afectados de haber heredado una variante particular de un gen llamado ENGRAILED 2. En la actualidad el equipo de Rutgers está tratando de replicar el hallazgo en una muestra mucho mayor, utilizando las cohortes de familias financiadas en parte por el INSM.³⁴

Neurobiología del Desarrollo
Para funcionar apropiadamente, el cerebro debe ser cableado durante períodos críticos del desarrollo temprano. La ocurrencia de errores en este proceso, que hacen que los circuitos neurales operen de manera defectuosa, ha sido propuesta en trastornos del neurodesarrollo como el autismo. Investigadores financiados por el INSM desarrollaron recientemente una manera de descubrir el diagrama normal de cableado del cerebro en los mamíferos.³⁵ La técnica, un tipo de "trampa de gen", provee un atajo para identificar entre los intrincados trillones de conexiones neurales justamente la maquinaria que tiene que ver con el cableado cerebral. El truco para encontrar la aguja en el pajar: pegar una etiqueta molecular a la aguja. Por medio de ingeniería genética, cepas de ratones son criadas para expresar mutaciones específicas. Las neuronas cerebrales que albergan moléculas implicadas en el cableado son reveladas por un tinte azul, mientras que sus extensiones tentaculares, o axones, se colorean en púrpura.

Al criar cepas de ratones en los cuales se han extirpado genes particulares, otros investigadores financiados por el INSM han descubierto la maquinaria molecular de los sistemas de guía utilizados por las neuronas migratorias embrionarias. Cuando extirparon las antenas de la célula para recibir señales vitales de químicos que actúan como guías, los axones tentaculares fueron incapaces de hacer las conexiones apropiadas.³⁶

Después de revisar evidencia que indica la existencia de un desarrollo cerebral anormal en el autismo, investigadores en la Universidad de California, apoyados en parte por el INSM, han propuesto que el trastorno radica en mecanismos defectuosos de la regulación del crecimiento cerebral. Esta "hipótesis de la disregulación del crecimiento" propone que las anormalidades anatómicas que se ven en el autismo son causadas por defectos genéticos en los factores de crecimiento cerebral. Los investigadores sugieren que, debido a una temporización anormal en el inicio y en la detención del crecimiento en las neuronas y en el tejido de soporte, se presenta excesivo crecimiento prematuro en algunas estructuras cerebrales, y en otras se presenta crecimiento reducido o excesiva pérdida celular.³⁷ Aunque el tamaño de la cabeza y del cerebro en niños con autismo es ligeramente menor de lo normal al nacimiento, poco después presentan una racha de excesivo crecimiento. El aumento en la circunferencia de la cabeza al final del primer año anticipó un cerebro y un cerebelo aumentados de tamaño de los 2 a los 5 años de edad. El crecimiento repentino y rápido de la cabeza en un niño puede señalar el riesgo de desarrollar autismo, proponen los investigadores.³⁸

Neuropsicología
Neuropsicólogos apoyados por el INSM están estudiando la naturaleza de los déficits cognitivos en el autismo y en los trastornos relacionados. Desde la identificación del autismo hace más de 60 años, clínicos e investigadores se han intrigado con los perfiles irregulares de habilidad en los individuos con el trastorno. Mientras que muchos individuos afectados muestran déficits generalizados, muchos también muestran áreas intactas de funcionamiento. La naturaleza de estos déficits y fortalezas, su relación con los síntomas clínicos, y las implicaciones para el tratamiento y para la neurobiología subyacente, son el centro de atención de estos estudios.

Los adultos con autismo presentan más déficits en las funciones ejecutivas que los afectados por otras dishabilidades del desarrollo. Las funciones ejecutivas incluyen la habilidad para hacer planes, trabajar hacia una meta y mantener una representación mental "en línea" en la memoria de trabajo. Para ver si tales déficits pueden ser la base del síndrome, investigadores de la Universidad de Denver apoyados por el INSM compararon el rendimiento de preescolares con autismo con controles de edades correspondientes en ocho tareas de función ejecutiva. Sorprendentemente, los niños con autismo rindieron tan bien o mejor que el grupo control, lo cual sugiere que el rezago en el desarrollo de esta área no es específico del autismo. Un segundo estudio que rastreó durante un año el progreso de los niños en la ejecución de una tarea de inversión espacial no encontró evidencia de que con el tiempo los niños con autismo estuvieran avanzando hacia un déficit ejecutivo. Más bien, los niños sin autismo parecían estar saliendo de un déficit. Los dos grupos parecían estar en trayectorias divergentes de desarrollo. Estos resultados siembran dudas sobre la noción de que el autismo proviene exclusivamente de déficits funcionales ejecutivos.³⁹

Trastornos Concomitantes
Además de los déficits cognitivos, los individuos con autismo y otros trastornos relacionados, a menudo sufren múltiples y severos problemas mentales y emocionales. Estos incluyen trastornos del control de impulsos, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del humor y ansiedad, retraso mental y trastornos genéticos tales como el síndrome del X Frágil. Tales problemas coexistentes comienzan temprano en la vida, son crónicos, y son la razón de una porción sustancial de consultas médicas externas, de hospitalización y de atención domiciliaria. Estos problemas constituyen un inmenso desafío para los clínicos y para las familias, y la complejidad de la psicopatología implica grandes retos para la investigación. El INSM está desarrollando y poniendo a prueba intervenciones terapéuticas y de rehabilitación para esta psicopatología coexistente.⁴⁰ Los individuos con autismo también pueden presentar crisis convulsivas y esclerosis tuberosa, un trastorno genético que hace que se formen tumores benignos en muchos órganos diferentes, principalmente en el cerebro, el corazón, los riñones, la piel y los pulmones.

Un conjunto esencial de proteínas implicadas en la plasticidad sináptica y en el crecimiento neuronal, algunas de ellas probablemente con influencia en los trastornos del espectro autista, ha sido descubierto por un equipo científico financiado por el INSM. Investigadores en la Universidad de Pensilvania y en la Universidad de Illinois desarrollaron un nueva técnica que reveló, en neuronas vivas, un daño secundario causado por el defecto primario de la proteína del síndrome del X Frágil, la forma heredada más común de retraso mental. El retraso mental es común en personas con autismo, y los nuevos hallazgos sugieren que los trastornos del espectro autista también pueden ser trazados a esta vía proteica. En modelos de ratones a los cuales se les extirpó el gen codificador de esta proteína se encontró que el defecto proteico mostraba anormalidades en la distribución y en las cantidades de algunas de las proteínas secundarias afectadas y en el material genético que las fabrica. Una conjunción de la genómica y de la proteómica, el nuevo método, llamado Amplificación Posicional del ARN por Anticuerpos (APRA), puede ser aplicado en estudios similares de otros sistemas y células.⁴¹

La proteína implicada en el retraso mental en el síndrome del X frágil (FMRP) puede tener efectos devastadores porque, como es una "proteína de fijación al ARN", influencia muchas otras proteínas en centros cerebrales críticos, como el hipocampo, el centro principal de la memoria. La FMRP regula la síntesis y el transporte de un grupo de proteínas asociadas desconocidas hasta ahora. A manera de un despachador en un terminal de camiones, la FMRP gestiona el transbordo de estas "proteínas de carga" desde el núcleo de la célula para suplir las necesidades de sus partes operativas, o citoplasma. Mucha parte de la carga consiste en material genético (ARN) que hace que las proteínas sean vitales para la maduración sináptica y para la comunicación entre las neuronas, proceso que se detiene si el ‘despachador’ no puede realizar su trabajo.

Para descubrir las proteínas de carga FMRP en neuronas hipocámpicas cultivadas de ratón, los investigadores diseñaron una intrincada metodología (APRA) que aprovecha la afinidad específica que los anticuerpos y las hebras cortas de material genético tienen por genes y proteínas particulares. Los investigadores unieron un anticuerpo que se fija a la FMRP con un material genético que, a su vez, se fija a los genes asociados con la FMRP. El anticuerpo sitúa la sonda molecular cerca de la carga de la FMRP para que pueda ser detectada. Entre los genes expresados en el cerebro humano, cerca del 60% detectado por la sonda estaba asociado directamente con la FMRP, muchos de ellos implicados en la plasticidad sináptica y en la maduración neuronal.

Como algunas personas con el síndrome del X Frágil presentan comportamiento autista, los investigadores sospecharon que algunas proteínas de carga FMRP también podrían estar asociadas con el autismo. Entre las 81 proteínas, 15 estaban localizadas en las mismas regiones cromosómicas que ciertos genes candidatos del autismo. Las mutaciones en algunos de los genes que codifican estas proteínas pueden contribuir al autismo y a otros trastornos caracterizados por déficit social y comportamiento estereotipado parecidos a los del autismo.

Tratamiento
Las intervenciones tanto psicosociales como farmacológicas pueden mejorar el funcionamiento comportamental y cognitivo de los individuos con trastornos del espectro autista.⁴² La utilización creciente de medicaciones psicotrópicas para tratar los síntomas del autismo y de otros trastornos psiquiátricos de comienzo en la infancia ha destacado una necesidad urgente de realizar más estudios de tales drogas en los niños. Para llenar esta necesidad, en 1997 el INSM estableció una red de Unidades de Investigación en Psicofarmacología Pediátrica (RUPPs) que combina experiencia en psicofarmacología y en psiquiatría en varios sitios de investigación. La red se expandió para incluir intervenciones psicosociales con la financiación de proyectos adicionales llamados red RUPP-PI (Unidades de Investigación en Psicofarmacología e Intervenciones Psicosociales). Se pretende que las redes RUPP y RUPP-PI se conviertan en un recurso nacional que acelerará las pruebas clínicas en niños.^43,44,45 Las redes incluyen cinco grupos específicamente financiados para evaluar tratamientos para el autismo. Los estudios están evaluando el rango de dosis y el régimen de las medicaciones, así como sus mecanismos de acción, seguridad, eficacia, y los efectos sobre la cognición, el comportamiento y el desarrollo. La red RUPP está próxima a completar un estudio para evaluar la eficacia del metilfenidato en el tratamiento de la hiperactividad y la impulsividad en niños y adolescentes con una variedad de trastornos del comportamiento. En un estudio reciente, la risperidona, una medicación de una clase nueva de antipsicóticos, fue efectiva y bien tolerada en el tratamiento de trastornos serios del comportamiento en niños con autismo de edades entre 5 y 17 años.⁴⁶

La red RUPP-PI inició un estudio multicéntrico para investigar el efecto combinado del entrenamiento parental y del tratamiento farmacológico sobre el comportamiento perturbador en niños con trastornos del espectro autista. El estudio evaluará si agregar un programa para enseñar a los padres técnicas de manejo del comportamiento a un régimen de risperidona mejorará la respuesta al tratamiento y/o mantendrá los efectos del tratamiento después de suspender la medicación.^47,48,49

Entre otros estudios de tratamientos psicosociales en el autismo, dos equipos de investigación financiados por el INSM están evaluando las intervenciones de entrenamiento parental adaptadas a las características particulares del niño y de la familia. Los investigadores han demostrado que un enfoque individual aumenta la efectividad de su Modelo de Respuesta Fundamental, y que esto, a su vez, conduce a cambios positivos en la confianza de los padres y en sus sentimientos de autoridad.^50,51,52 Los investigadores están continuando su línea de investigación en el desarrollo de intervenciones con un estudio que investiga la eficacia de las estrategias de aumento visual para enseñar habilidades de comunicación a niños no verbales con autismo.^53,54,55

El Comité Coordinador del Autismo del NIH (NIH/ACC) coordina esfuerzos del NIMH, NICHD, NINDS, NIDCD y del NIEHS para facilitar la investigación de las intervenciones sobre individuos con autismo y con trastornos del espectro autista. En noviembre de 2000 se concedieron seis subsidios en respuesta a una RFA (Request for Applications)⁵⁶ para métodos innovadores y estudios de factibilidad. Estos proyectos incluían tratamientos comportamentales y farmacológicos y están próximos a ser terminados. Los Centros STAART financiados en 2002 y 2003 (descritos arriba) incluyen ocho proyectos de tratamiento que están en desarrollo o en ejecución. Los enfoques de los proyectos de intervención incluyen eficacia de las intervenciones tempranas, eficacia de los tratamientos para déficits sociales, ensayos de eficacia para farmacoterapia, y elucidación de la variabilidad de respuesta a los tratamientos. A través de estas y otras iniciativas, los Institutos esperan alentar las participaciones multidisciplinarias para desarrollar y mejorar los tratamientos para individuos con trastornos del espectro autista.

El NIH/ACC financió un taller, "Investigación de las Intervenciones Psicosociales y Comportamentales en el Autismo: Confrontación de Desafíos Metodológicos" en septiembre de 2002.³⁷ El propósito del encuentro fue revisar los avances de la ciencia con relación a las intervenciones psicosociales, comportamentales y educacionales para niños con autismo; examinar las barreras para el progreso en el campo; y discutir las estrategias potenciales para superar las barreras. Un resultado del encuentro fue la formación de grupos de trabajo de científicos en asuntos de metodología y de diseño.

Servicios
Como parte de su iniciativa en las Redes de Investigación Interdisciplinaria de Niños y Adolescentes, el INSM concedió un subsidio en el año fiscal 2003 a la Universidad de California, Davis, "Incremento de los Servicios de Salud Mental a Niños con Autismo". Este esfuerzo innovador creará, por primera vez, una red de investigación formal e interdisciplinaria de representantes de las comunidades académica y pública centrados en una población poco estudiada: niños con autismo y sus familias en comunidades rurales. La red revisará las barreras y desarrollará guías para implementar tecnologías de telesalud tales como telemedicina, aprendizaje a distancia, y distribución de información para proveer servicios de salud mental de alta calidad, apoyados empíricamente y coordinados.

Colaboración del NIH
El INSM apoya la investigación en el autismo en colaboración con el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Lesiones Vasculares, el Instituto Nacional de Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación, y el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental.